Ab dem 12. Jahrhundert wurde das Gebiet von den Grafen von Toggenburg und von der Fürstabtei St. Gallen kolonisiert. Aus dem 13. Jahrhundert stammen die ersten urkundlichen Erwähnungen von einem Hof Nesselove und einem Gut Crummenouve. Im 16. Jahrhundert begann sich der Marktflecken Sidwald als bedeutender Vieh- und Warenmarkt zu entwickeln. Nach Feuersbrünsten im Kloster St. Johann im heutigen Alt St. Johann, wurde 1626 mit dem Bau einer neuen Klosteranlage bei Sidwald begonnen, das so zum neuen Namen Neu St. Johann kam. Im Zuge der Säkularisation der Fürstabtei St. Gallen wurde das Kloster zur Pfarrei und in Teilen der Anlage wurde später das heilpädagogische Zentrum Johanneum eingerichtet, das heute den grössten Arbeitgeber der Gemeinde darstellt. 1524 wurde in Krummenau, 1528 in Nesslau die Reformation eingeführt und die Gemeinden blieben bis 1806 paritätisch. Dann wurden durch die Gründung der katholischen Pfarrei Neu St. Johann die katholische und reformierte Kirchgemeinden getrennt. Nach der Gründung des Kantons St. Gallen wurden 1803 die politischen Gemeinden Krummenau und Nesslau gegründet. Nesslau war 1831–2002 Hauptort des Bezirks Obertoggenburg. Neben der bis heute bedeutenden Landwirtschaft war schon im Mittelalter die Schwefelquelle Rietbad bei Ennetbühl bekannt und es entstand ein bescheidener Kurtourismus. 1857 gründeten die Brüder Emil und Gustav Gnipper in Neu St. Johann ein Textilunternehmen, das später von der Familie Meyer-Mayor übernommen wurde und bis heute existiert. Daneben blühte bis zum Ersten Weltkrieg das Stickereigewerbe. Heute ist die Altherr Nutzfahrzeuge AG einer grösseren Arbeitgeber der Gemeinde. Im Jahr 1912 stellte die Bodensee-Toggenburg-Bahn die Bahnlinie von Ebnat Kappel nach Krummenau und Nesslau-Neu St. Johann fertig. 1919 wurde die Pferdepost von Nesslau nach Wildhaus durch Postautos ersetzt. Der Endbahnhof Nesslau-Neu St. Johann wurde so zu einem bedeutenden Waren- und Personenumschlagplatz und der Tourismus im Obertoggenburg erlebte einen Aufschwung. Im 19. Jahrhundert Verschiedene Projekte, die Bahn über Wildhaus nach Buchs oder als Zahnradbahn über Unterwasser auf den Säntisgipfel fortzusetzen, scheiterten. Mitte des 19. Jahrhunderts wurden auf Grund des Gesetzes zur Bekämpfung der Heimatlosigkeit in Neu St. Johann jenische Familien eingebürgert. Im Jahr 1947 ereignete sich in der Nachbargemeinde Stein ein Dorfbrand, wobei auch Häuser auf dem damaligen Gemeindegebiet von Nesslau brannten. Nachdem die Bevölkerung beider Gemeinden klar zugestimmt hatte, wurden die politischen Gemeinden Nesslau und Krummenau am 1. Januar 2005 zur Gemeinde Nesslau-Krummenau vereinigt.